Mitokondriella sjukdomar är den vanligaste gruppen metaboliska sjukdomar orsakade av genetiska mutationer som påverkar funktionen hos mitokondriella proteiner. Dessa sjukdomar ger upphov till många olika typer av sjukdomstillstånd som tillsvidare inte går att bota. Daniele Bonesso, en av våra gästforskare, undersöker ifall en viss molekylklass skulle kunna vara till hjälp i en del av de här fallen.
Har du någonsin undrat varför vi behöver andas? Vi andas för att vi behöver syre och för att göra oss av med vissa avfallsprodukter så som koldioxid. Men varför behöver vi syre för att leva? En del av svaret ligger i mitokondrierna som finns i våra celler. Mitokondrierna har som uppgift att producera merparten av den energi som behövs för alla aktiva cellfunktioner i våra kroppar. Mitokondrierna är på sätt och vis kraftverken i alla eukaryota celler, vilket omfattar cellerna i alla djur, växter, alger och jästbakterier på vår planet.
Mitokondrier är organeller, en specifik enhet som har specialiserade funktioner inom cellen. Mitokondrierna innehåller, förutom tusentals proteiner, fyra stora proteinkomplex som bildar det så kallade andningskedjesystemet. Strukturerna i andningskedjesystemet tar emot elektroner från den mat vi äter, till exempel glukos eller fettsyror. Mitokondriernas andningskedja kopplar flödet av dessa elektroner till produktionen av adenosintrifosfat, ATP, som är den molekyl som används för att lagra energi i våra celler. Den sista mottagaren i den här kedjan är molekylärt syre. Det syre vi andas förbrukas i mitokondrierna och omvandlas till slut till vattenmolekyler. Processen kallas oxidativ fosforylering och kräver hela tiden syre för att producera energi för cellfunktionerna. Den kritiska punkten här är att hanteringen av molekylärt syre inte är okomplicerat, eftersom syre tycker om elektroner. I cellerna måste mitokondrierna på sätt och vis finjustera flödet av elektroner som annars riskerar att generera giftiga föreningar ifall de oavsiktligt kombineras med syre.
Daniele Bonesso, doktorand och gästforskare vid FHRC.
Daniele Bonesso är doktorand och gästforskare vid Folkhälsans forskningscentrum, FHRC. Han forskar i den mitokondriella andningskedjans funktion i samband med mitokondriella sjukdomar där det tredje andningskomplexet, CIII, inte fungerar som det ska.
– Föreställ dig en försörjningskedja för guld som huvudsakligen fungerar via ett järnvägssystem med fyra tågstationer. Guldet börjar sin resa från den första stationen till den andra och tredje stationen och når till slut den sista stationen där guldet kan säljas eller användas. Om en av stationerna inte fungerar som den ska blir det kaos i leveranskedjan. Jag undersöker sjukdomar där den tredje tågstationen inte fungerar som den ska. Det är det tredje av de fyra enorma mitokondrieproteinkomplexen som överför elektroner som kommer från det första och andra komplexet till det sista komplexet, förklarar Bonesso.
– Berättelsen blir rätt så komplicerad eftersom det också finns många mindre järnvägar som måste förse den tredje stationen med tilläggsguld. Guldet representerar de elektroner som kommer från maten och är grundläggande för att producera den energi som håller oss vid liv. Tågstationerna är andningskedjekomplexen och de säkerställer elektronöverföringen till syret, fortsätter Bonesso.
Om mitokondrierna är dysfunktionella kan konsekvenserna bli katastrofala. Många sjukdomar som orsakar mitokondriedysfunktion är ärftliga och kan uppenbara sig redan under den tidiga barndomen. Men hur skulle vi, hypotetiskt sett, kunna reparera en av dessa tågstationer om det skulle behövas?
– Tja, det finns i princip två sätt att åtgärda problemet. Man kan leverera nya instruktioner för att bygga om järnvägen. Det kunde åstadkommas via genterapi där vi levererar en funktionell gen som bär informationen som kan återställa mitokondriernas funktion. Eller så kan man skapa en alternativ järnväg som kringgår den tredje tågstationen och gör det möjligt att transportera guldet till ändstationen. Det andra alternativet är vad jag undersöker i hopp om att förstå om det kunde vara en fungerande lösning, säger Bonesso.
Vårt arbete är fullt av utmaningar eftersom vi studerar extremt komplicerade processer som måste utredas stegvis.
I sin tidigare forskning i Padua, Italien, föreslog Bonessos handledare, professor Ildikò Szabò, ett nytt och spännande forskningsprojekt om effekten av en molekylklass som kan utnyttjas för att behandla mitokondriella sjukdomar. Bonesso och hans kolleger fann att en molekyl som kallas pyocyanin kan överföra elektroner runt CIII på ett cykliskt sätt, som en skyttel som kontinuerligt rör sig fram och tillbaka. Nu fokuserar han på att utreda pyocyaninets effekter genom prekliniska musmodeller med dysfunktionellt CIII.
– Det resultat jag fått hittills är positiva, eftersom molekylen jag undersöker ökar den sträcka som sjuka möss kan springa i ett löpbandsträningstest. Sjuka möss springer inte lika mycket som friska möss, eftersom den mitokondriella sjukdomen försämrar deras löpprestationer och deras muskler är svagare. Men om man injicerar den här molekylen i de sjuka mössen förbättras deras resultat, säger Bonesso.
Bonesso började på FHRC under ledning av professor Vineta Fellman och docent Jukka Kallijärvi. Enligt Bonesso har båda nästan encyklopedisk erfarenhet av mitokondriella sjukdomar och har studerat CIII-dysfunktion väldigt ingående. Det mest centrala området i deras forskning är GRACILE-syndromet, den vanligaste sjukdomen som orsakas av mitokondriell CIII-dysfunktion. Syndromet är oproportionerligt vanligt bland den finska befolkningen.
– Målet med vårt samarbete till att utreda ifall pyocyanin kan vara till hjälp i en sjukdomsmodell, för att stärka de resultat som jag fick då jag forskade i Padua. Projektet pågår ännu, men jag är övertygad om att vi kommer att få uppmuntrande resultat, säger Bonesso.
– Vi måste förbli positiva. Vårt arbete är fullt av utmaningar eftersom vi studerar extremt komplicerade processer som måste utredas stegvis för att se var och hur vi kan ingripa för att lindra sjukdomen. Vetenskaplig forskning är en oändlig process som utvecklas steg för steg, säger Bonesso.
Trots att de här sjukdomarna är sällsynta tycker jag att är det värt att försöka bota dem eftersom våra experiment ibland kan ge oväntad kunskap som om flera forskningsområden och hjälpa människor på oförutsägbara sätt.
Bonessos dröm är att hjälpa människor. Enligt Bonesso borde varje forskares yttersta mål vara att utvidga mänsklighetens kunskapsbas på ett sådant sätt att informationen kan användas för att rädda liv, men också för att bygga en bättre värld att leva i.
– Trots att de här sjukdomarna är sällsynta tycker jag att är det värt att försöka bota dem eftersom våra experiment ibland är oförutsägbara. Med andra ord kanske vi får kunskap som kan tillämpas inom flera forskningsområden och som eventuellt kan hjälpa människor på oförutsägbara sätt. Det finns ingen andra klassens forskning, säger Bonesso.
Text & Bild: Simon Granroth, Vetenskapskommunikatör
