Molekylär bakgrund till epilepsisyndrom
Målet med vår forskning är att öka förståelsen för de molekylära grunderna i epilepsisyndrom. Detta sker genom identifiering av de underliggande defekta generna, följt av funktionella analyser av genprodukterna. Karakterisering av sjukdomsmekanismer i cell- och djurmodeller stöder långtidsmålet att utveckla nya terapiformer.
Ett centralt fokus i vår forskning är sjukdomsmekanismer för progressiv myoklonusepilepsi EPM1 med användning av möss som har cystatin B-brist (Cstb - / -) och patient-härledda inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) som modeller. Våra tidigare studier har påvisat att cystatin B har en roll i att reglera neuronal överlevnad under oxidativ stress och att tidig mikroglial aktivering och neuroinflammation bidrar till neuronal dysfunktion och död i Cstb - / - möss. Nyligen påvisade vi att cystatin B hr en roll som regulator av kromatinstruktur genom modulering av histon H3 -clevage under neurogenes. Vår forskning fokuserar för närvarande på att undersöka kärnfunktionen hos cystatin B och molekylära mekanismer förknippade med synaptisk, epigenetisk och mikroglisk dysfunktion. Inom det Business Finland-stödda ”New Modalities Ecosystem” -projektet som koordineras av Orion deltar gruppen i utforskandet av metaboliska kedjor som bidrar till utvecklingen av sällsynta neurodegenerativa sjukdomar.
Genidentifieringen sker via exom- och genomsekvensering och är inriktad på progressiva myoklonus-epilepsisyndrom och allvarliga progressiva encefalopatier i tidig barndom. Gruppen identifierade nyligen genen KCNC1 som visade sig vara en entral orsak till progressiva myoklonusepilepsier runtom hela världen och rapporterade identifiering av tre nya gener (UBA5, ADAM22, ZNHIT3) för progressiva encefalopatier. Genidentifiering innebär samarbete med stora internationella konsortier. Konsortiet vars mål är att utforska det molekylära genetiska spektrumet för PMEs leds av PI och professor Sam Berkovic i Melbourne.
Läs mera
Ledande forskare
Tarja Joensuu, PhD, Gruppledare
Saara Tegelberg, PhD
Forskardoktor
Carina Lund, PhD
Doktorander
Julia Eriksson, MSc
Katarin Gorski, MSc
Personal
Paula Hakala, Laboratoriekoordinator
Veronika Rezov, Laboratoriekoordinator
In depth behavioral phenotyping unravels complex motor disturbances in Cstb-/- mouse, a model for progressive myoclonus epilepsy type 1.
Pollari E, Tegelberg S, Björklund H, Kälviäinen R, Lehesjoki AE, Haapalinna A. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2023.
Progressive mitochondrial dysfunction in cerebellar synaptosomes of cystatin B-deficient mice.
Gorski K, Jackson CB, Nyman TA, Rezov V, Battersby BJ, Lehesjoki AE. Frontiers in Molecular Neuroscience. 2023.
Cystatin B-deficiency triggers ectopic histone H3 tail cleavage during neurogenesis.
Daura E, Tegelberg S, Yoshihara M, Jackson C, Simonetti F, Aksentjeff K, Ezer S, Hakala P, Katayama S, Kere J, Lehesjoki A-E, Joensuu T. Neurobiology of Disease. 2021.
Progressive myoclonus epilepsies – residual unsolved cases have marked genetic heterogeneity including genes in the dolichol-dependent protein glycosylation.
Courage C, Oliver KL, Park EJ, Cameron JM, Grabińska KA, Muona M, Canafoglia L, Gambardella A,Said E, Afawi Z, Baykan B, Brandt C, di Bonaventura C, Chew HB, Criscuolo C, Dibbens LM, Castellotti B, Riguzzi P, Labate A,Filla A,Giallonardo AT, Jackson CB, Joensuu T, Damiano JA, Kivity S, Korczyn A, Palotie A, Striano P, Uccellini D, Giuliano L, Andermann E, Scheffer IE, Michelucci R, Bahlo M, Franceschetti S, Sessa WC, Berkovic SF, Lehesjoki A-E. The American Journal of Human Genetics. 2021.
ZNHIT3 is defective in PEHO syndrome, a severe encephalopathy with impaired cerebellar granule cell migration.
Anttonen A-K, Laari A, Kousi M, Yang YJ, Jääskeläinen T, Somer M, Siintola E, Jakkula E, Muona M, Tegelberg S, Lönnqvist T, Pihko H, Valanne L, Paetau A, Hästbacka J, Kopra O, Joensuu T, Katsanis N, Lehtinen MK, Palvimo JJ, Lehesjoki A-E. Brain. 2017.
A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes progressive myoclonus epilepsy.
Muona M, Berkovic SF, Dibbens LM, Oliver KL, Maljevic S, Bayly MA, Joensuu T, Canafoglia L, Franceschetti S, Michelucci R, Markkinen S, Heron SE, Hildebrand M, Andermann E, Andermann F, Antonio Gambardella A, Tinuper P, Licchetta L, Scheffer IE, Criscuolo C, Filla A, Ferlazzo E, Ahmad J, Ahmad A, Baykan B, Said E, Topcu M, Riguzzi P, King MD, Ozkara C, Andrade DA, Engelsen BA, Crespel A, Lindenau M, Lohmann E, Saletti V, Massano J, Privitera M, Espay AJ, Kauffmann B, Duchowny M, Møller RS, Straussberg R, Afawi Z, Ben-Zeev B, Samocha KE, Daly MJ, Petrou S, Lerche H, Palotie A, Lehesjoki A-E. Nature Genetics. 2015.
Abnormal microglial activation in the Cstb-/- mouse, a model for progressive myoclonus epilepsy, EPM1.
Okuneva O, Körber I, Li Z, Tian L, Joensuu T, Kopra O, Lehesjoki A-E. Glia. 2015.
Early microglial activation precedes neuronal loss in the brain of the Cstb-/- mouse model for progressive myoclonus epilepsy, EPM1.
Tegelberg S, Kopra O, Joensuu T, Cooper JD, Lehesjoki A-E. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 2012.
Cystatin B deficiency sensitizes neurons to oxidative stress in progressive myoclonus epilepsy, EPM1.
Lehtinen MK, Tegelberg S, Schipper H, Su H, Zukor H, Manninen O, Kopra O, Joensuu T, Hakala P, Bonni A, Lehesjoki A-E. Journal of Neuroscience. 2009.
Mutations in the gene encoding cystatin B cause progressive myoclonus epilepsy (EPM1).
Pennacchio LA, Lehesjoki A-E, Stone NE, Willour VL, Virtaneva K, Miao J, D'Amato E, Ramirez L, Faham M, Koskiniemi M, Warrington J, Norio R, de la Chapelle A, Cox DR, Myers RM. Science. 1996.
Prof. Sam Berkovic, University of Melbourne, Australia / co-coordinator of the PME genetics consortium
Prof. Amanda Sierra, University of the Basque Country, Leioa, Spain
Prof. Reetta Kälviäinen, University of Eastern Finland
Dr. Brendan Battersby, University of Helsinki
Dr. Christopher Jackson, University of Helsinki
Prof. Anu Wartiovaara, University of Helsinki
Docent Päivi Saavalainen, Folkhälsan Research Center and University of Helsinki
Prof. Berge Minassian, The University of Texas Southwestern Medical Center, USA
Folkhälsans forskningsstiftelse
Sigrid Jusélius Stiftelse
Medicinska understödsföreningen Liv och Hälsa (“Life and Health Medical Fund”)
Finska Läkaresällskapet
Business Finland
