Molekylär bakgrund till epilepsisyndrom
Målet med vår forskning är att öka förståelsen för de molekylära grunderna i epilepsisyndrom. Detta sker genom identifiering av de underliggande defekta generna, följt av funktionella analyser av genprodukterna. Karakterisering av sjukdomsmekanismer i cell- och djurmodeller stöder långtidsmålet att utveckla nya terapiformer.
Ett centralt fokus i vår forskning är sjukdomsmekanismer för progressiv myoklonusepilepsi EPM1 med användning av möss som har cystatin B-brist (Cstb - / -) och patient-härledda inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) som modeller. Våra tidigare studier har påvisat att cystatin B har en roll i att reglera neuronal överlevnad under oxidativ stress och att tidig mikroglial aktivering och neuroinflammation bidrar till neuronal dysfunktion och död i Cstb - / - möss. Nyligen påvisade vi att cystatin B hr en roll som regulator av kromatinstruktur genom modulering av histon H3 -clevage under neurogenes. Vår forskning fokuserar för närvarande på att undersöka kärnfunktionen hos cystatin B och molekylära mekanismer förknippade med synaptisk, epigenetisk och mikroglisk dysfunktion. Inom det Business Finland-stödda ”New Modalities Ecosystem” -projektet som koordineras av Orion deltar gruppen i utforskandet av metaboliska kedjor som bidrar till utvecklingen av sällsynta neurodegenerativa sjukdomar.
Genidentifieringen sker via exom- och genomsekvensering och är inriktad på progressiva myoklonus-epilepsisyndrom och allvarliga progressiva encefalopatier i tidig barndom. Gruppen identifierade nyligen genen KCNC1 som visade sig vara en entral orsak till progressiva myoklonusepilepsier runtom hela världen och rapporterade identifiering av tre nya gener (UBA5, ADAM22, ZNHIT3) för progressiva encefalopatier. Genidentifiering innebär samarbete med stora internationella konsortier. Konsortiet vars mål är att utforska det molekylära genetiska spektrumet för PMEs leds av PI och professor Sam Berkovic i Melbourne.
Läs mera
Ledande forskare
Tarja Joensuu, PhD, Gruppledare
Saara Tegelberg, PhD
Kliniska forskare
Anna-Kaisa Anttonen, MD, PhD
Tarja Linnankivi, MD, PhD
Post-doc forskare
Carina Lund, PhD
Doktorander
Eduard Daura Sarroca, MSc
Katarin Gorski, MSc
Personal
Paula Hakala, Laboratoriekoordinator
Veronika Rezov, Laboratoriekoordinator
Studenter
Marina Díaz Wallach, Erasmusstudent
Canafoglia L, Franceschetti S, Gambardella A, Striano P, Giallonardo AT, Tinuper P, Di Bonaventura C, Michelucci R, Ferlazzo E, Granata T, Magaudda A, Licchetta L, Filla A, La Neve A, Riguzzi P, Cantisani TA, Fanella M, Castellotti B, Gellera C, Bahlo M, Zara F, Courage C, Lehesjoki A-E, Oliver KL, Berkovic SF. Progressive myoclonus epilepsies: diagnostic yield with next generation sequencing in previously unsolved cases. Neurol Genet. 2021 Nov 12;7(6):e641. doi: 10.1212/NXG.0000000000000641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34786481/
Bott LC, Forouhan M, Lieto M, Sala AJ, Ellerington R, Johnson JO, Speciale AA, Criscuolo C, Filla A, Chitayat D, Alkhunaizi E, Shannon P, Nemeth AH; Italian Undiagnosed Diseases Network, Angelucci F, Lim WF, Striano P, Zara F, Helbig I, Muona M, Courage C, Lehesjoki A-E, Berkovic SF; ATPase Consoortium, Fischbeck KH, Brancati F, Morimoto RI, Wood MJA, Rinaldi C. Variants in ATP6V0A1 cause progressive myoclonus epilepsy and developmental and epileptic encephalopathy. Brain Commun. 2021 Oct 18;3(4):fcab245. doi: 10.1093/braincomms/fcab245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34909687/
Daura E, Tegelberg S, Yoshihara M, Jackson C, Simonetti F, Aksentjeff K, Ezer S, Hakala P, Katayama S, Kere J, Lehesjoki A-E, Joensuu T. Cystatin B-deficiency triggers ectopic histone H3 tail cleavage during neurogenesis. Neurobiol Dis 156:105418, 2021 (doi: 10.1016/j.nbd.2021.105418)
Courage C, Oliver KL, Park EJ, Cameron JM, Grabińska KA, Muona M, Canafoglia L, Gambardella A,Said E, Afawi Z, Baykan B, Brandt C, di Bonaventura C, Chew HB, Criscuolo C, Dibbens LM, Castellotti B, Riguzzi P, Labate A,Filla A,Giallonardo AT, Jackson CB, Joensuu T, Damiano JA, Kivity S, Korczyn A, Palotie A, Striano P, Uccellini D, Giuliano L, Andermann E, Scheffer IE, Michelucci R, Bahlo M, Franceschetti S, Sessa WC, Berkovic SF, LehesjokiA-E. Progressive myoclonus epilepsies – residual unsolved cases have marked genetic heterogeneity including genes in the dolichol-dependent protein glycosylation. Am J Hum Genet 108:722-738, 2021 (doi: 10.1016/j.ajhg.2021.03.013)
Mazzola L, Oliver KL, Labalme A, Baykan B, Muona M, Joensuu TH, Courage C, Charton N, Borsani G, Alix E, Ramond F, Touraine R, Bahlo M, Bebek N, Berkovic SF, Lehesjoki A-E, Lesca G. Progressive myoclonus epilepsy caused by a homozygous splicing variant of SLC7A6OS. Ann Neurol 89:402-407, 2021 (doi: 10.1002/ana.25941)
Gorski K, Spoljaric A, Nyman T, Kaila K, Battersby BJ, Lehesjoki A-E. Quantitative changes in the mitochondrial proteome of cerebellar synaptosomes from preclinical cystatin B-deficient mice. Front Mol Neurosci 13:1-13, 2020 (doi: 10.3389/fnmol.2020.570640)
Sierra-Torre V, Plaza-Zabala A, Bonifazi P, Abiega O, Díaz-Aparicio I, Tegelberg S, Lehesjoki A-E, Valero J, Sierra A. Microglial phagocytosis dysfunction is related to local neuronal activity in a genetic model of epilepsy. Epilepsia 61:2593-2608, 2020 (doi: 10.1111/epi.16692)
Anttonen A-K, Laari A, Kousi M, Yang YJ, Jääskeläinen T, Somer M, Siintola E, Jakkula E, Muona M, Tegelberg S, Lönnqvist T, Pihko H, Valanne L, Paetau A, Hästbacka J, Kopra O, Joensuu T, Katsanis N, Lehtinen MK, Palvimo JJ, Lehesjoki A-E. ZNHIT3 is defective in PEHO syndrome, a severe encephalopathy with impaired cerebellar granule cell migration. Brain 2017 Mar 1. doi: 10.1093/brain/awx040. [Epub ahead of print]
Muona M, Fukata Y, Anttonen A-K, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki A-E. Dysfunctional ADAM22implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy. Neurol Genet 2: e46, 2016 (doi: 10.1212/NXG.0000000000000046)
Muona M, Ishimura R, Laari A, Ichimura Y, Linnankivi T, Keski-Filppula R, Herva R, Rantala H, Paetau A, Pöyhönen M, Obata M, Uemura T, Karhu T, Bizen N, Takebayashi H, Anttonen A-K,14, Tanaka K, Palotie A, Waguri S, Lehesjoki A-E, Komatsu M. Biallelic variants in UBA5 link dysfunctional UFM1 ubiquitin-like modifier to severe infantile-onset encephalopathy. Am J Hum Genet 99: 683-694, 2016
Muona M, Berkovic SF, Dibbens LM, Oliver KL, Maljevic S, Bayly MA, Joensuu T, Canafoglia L, Franceschetti S, Michelucci R, Markkinen S, Heron SE, Hildebrand M, Andermann E, Andermann F, Antonio Gambardella A, Tinuper P, Licchetta L, Scheffer IE, Criscuolo C, Filla A, Ferlazzo E, Ahmad J, Ahmad A, Baykan B, Said E, Topcu M, Riguzzi P, King MD, Ozkara C, Andrade DA, Engelsen BA, Crespel A, Lindenau M, Lohmann E, Saletti V, Massano J, Privitera M, Espay AJ, Kauffmann B, Duchowny M, Møller RS, Straussberg R, Afawi Z, Ben-Zeev B, Samocha KE, Daly MJ, Petrou S, Lerche H, Palotie A, Lehesjoki A-E. A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes progressive myoclonus epilepsy. Nature Genet 47: 39-46, 2015
Okuneva O, Körber I, Li Z, Tian L, Joensuu T, Kopra O, Lehesjoki A-E. Abnormal microglial activation in the Cstb-/- mouse, a model for progressive myoclonus epilepsy, EPM1. Glia 63: 400-411, 2015
Tegelberg S, Kopra O, Joensuu T, Cooper JD, Lehesjoki A-E. Early microglial activation precedes neuronal loss in the brain of the Cstb-/- mouse model for progressive myoclonus epilepsy, EPM1. J Neuropathol Exp Neurol 71: 40-53, 2012
Polvi A, Linnankivi T, Kivelä T, Herva R, Keating JP, Mäkitie O, Pareyson D, Vainionpää L, Lahtinen J, Hovatta I, Pihko H, Lehesjoki A-E. Mutations in CTC1, encoding the CTS telomere maintenance complex component 1, cause cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts. Am J Hum Genet 90: 540-549, 2012
Lehtinen MK, Tegelberg S, Schipper H, Su H, Zukor H, Manninen O, Kopra O, Joensuu T, Hakala P, Bonni A, Lehesjoki A-E. Cystatin B deficiency sensitizes neurons to oxidative stress in progressive myoclonus epilepsy, EPM1. J Neurosci 29:5910-5915, 2009
Kolehmainen J, Black GCM, Saarinen A, Chandler K, Träskelin A-L, Perveen R, Kivitie-Kallio S, Norio R, Warburg M, Fryns J-P, de la Chapelle A, Lehesjoki A-E. Cohen syndrome is caused by mutations in a novel gene, COH1, encoding a transmembrane protein with a presumed role in vesicle-mediated sorting and intracellular protein transport. Am J Hum Genet 72: 1359-1369, 2003
Ranta S, Zhang Y, Ross B, Lonka L, Takkunen E, Messer A, Sharp J, Wheeler R, More S, Liu W, Soares MB, de Fatima Bonaldo M, Hirvasniemi A, de la Chapelle A, Gilliam TC, Lehesjoki A-E. The neuronal ceroid lipofuscinosis in human EPMR and mnd mutant mice are associated with mutations in CLN8. Nature Genet 23: 233-236, 1999
Pennacchio LA, Lehesjoki A-E, Stone NE, Willour VL, Virtaneva K, Miao J, D'Amato E, Ramirez L, Faham M, Koskiniemi M, Warrington J, Norio R, de la Chapelle A, Cox DR, Myers RM. Mutations in the gene encoding cystatin B cause progressive myoclonus epilepsy (EPM1). Science 271: 1731-1734, 1996
Folkhälsans forskningsstiftelse
Sigrid Jusélius Stiftelse
Medicinska understödsföreningen Liv och Hälsa (“Life and Health Medical Fund”)
Finska Läkaresällskapet
Business Finland
Prof. Sam Berkovic, University of Melbourne, Australia / co-coordinator of the PME genetics consortium
Prof. Amanda Sierra, University of the Basque Country, Leioa, Spain
Prof. Reetta Kälviäinen, University of Eastern Finland
Prof. Juha Kere, Folkhälsan Research Center and Karolinska Institutet
Dr. Shintaro Katayama, Folkhälsan Research Center and Karolinska Institutet
Dr. Brendan Battersby, University of Helsinki
Dr. Christopher Jackson, University of Helsinki
Prof. Anu Wartiovaara, University of Helsinki
