Forskare från Helsingfors universitet och Folkhälsans forskningscentrum har identifierat en ny muskelsjukdom hos patienter från fem olika europeiska länder med hjälp av djup fenotypsanalys och högkapacitetssekvensering.
Distala myopatier är en grupp av ärftliga muskelsjukdomar, som främst påverkar de distala musklerna i armar och ben. I vissa fall kan lår- och axelmusklerna också drabbas av sjukdomsprogressionen. Mer än 25 bakomliggande gener har hittills identifierats för olika typer av distala myopatier. Under de senaste åren har framstegen inom sekvenseringstekniker med hög kapacitet och dataanalys avsevärt ökat mängden molekylära diagnoser som kunnat ställas för familjer med ärftliga sällsynta neuromuskulära störningar. Trots detta förblir över 40 % av patienterna, i synnerhet patienter som är den enda i släkten med sjukdomen, utan en slutgiltig molekylär diagnos.
I en studie som nyligen publicerades i Acta Neuropathologica använde forskare från Folkhälsans forskningscentrum och Helsingfors universitet högkapacitetssekvensering, djup fenotypsanalys - dvs. en exakt och omfattande analys av sjukdomsmanifestationer hos de drabbade individerna - och funktionella studier för att identifiera och beskriva en ny form av distal myopati bland vuxna i nio olika familjer från fem europeiska länder. Patienterna var tillgängliga via ett stort internationellt samarbetsnätverk.
”Otillräcklig familjedata gör det svårt att ställa en molekylär diagnos på genetiska sjukdomar. I västländerna finns det numera få stora familjer, som bär på sällsynta neuromuskulära sjukdomar. Det är mest små familjer eller enstaka patienter utan en familjehistoria av muskelsvaghet som väntar på sin molekylära diagnos. I sådana fall, och för att hitta tidigare okända gener, kombineras ofta data från flera patienter eller små familjer så vi kan se bättre.” säger Mridul Johari, doktorand vid Folkhälsans forskningscentrum och huvudförfattaren i studien.
I Joharis och hans kollegors studie hade alla patienter liknande kliniska egenskaper: de vuxna hade muskelsvaghet som började från hand- eller underbenmuskler och långsamt utvecklades under årtionden, samtidigt som gångförmågan ändå bevarades.
Sjukdomsframkallande mutationer identifierades i en ny myopatigen, SMPX (Small-muscle protein X-linked). De manliga patienterna hade ärvt mutationerna från sina mödrar (X-bundet arv). Inga drabbade kvinnor identifierades, och ytterligare studier kommer att behövas för att bekräfta om kvinnliga bärare också utvecklar sjukdomssymtom i hög ålder.
Mutationerna som identifierades hos myopatipatienterna är så kallade missense-varianter, som förändrar enstaka aminosyrarester i SMPX-proteinet. Mutationer som leder till brist på SMPX-protein är kända för att orsaka hörselnedsättning tidigt i livet, men anmärkningsvärt nog hade myopatipatienterna i 50- och 60-års-åldern ingen dokumenterad hörselnedsättning. Detta antyder på att myopatimutationerna orsakar sjukdom genom att ge proteinet nya skadliga egenskaper, snarare än att förhindra dess normala funktion. I linje med detta observerades en onormal ackumulering av SMPX-proteinet i patienternas muskelprover, och studier i cellkulturer bekräftade att den muterade formen av SMPX tenderar att klumpas ihop. De funktionella studierna visade också att ackumulerat SMPX-protein kan fördröja undanröjningen av cellulärt stressgranulat, en mekanism som är kopplad till andra myopatier och neurodegenerativa sjukdomar.
Identifieringen av flera mutationer i SMPX i flera europeiska länder antyder att den här sjukdomen kan förekomma också i andra populationer. Haplotypanalysen visade dessutom att sjukdomen kan vara vanligare i sydeuropeiska populationer.
Källa:
Johari, M., Sarparanta, J., Vihola, A. et al. Missense mutations in small muscle protein X-linked (SMPX) cause distal myopathy with protein inclusions. Acta Neuropathol (2021). https://doi.org/10.1007/s00401-021-02319-x
Contact for more information:
Mridul Johari: mridul.johari@helsinki.fi
Bjarne Udd (Principal Investigator): bjarne.udd@netikka.fi
Simon Granroth, Vetenskapskommunikatör
