Experimentella studier i neonatala mitokondriesjukdomar
Syftet med detta projekt utmynnar ifrån det kliniska behovet att utreda de patofysiologiska mekanismerna för mitokondriella störningar och utveckla behandlingsstrategier som gynnar patienterna.
Mutationer i den mitokondriella byggfaktorn BCS1L är den vanligaste orsaken till brister i cellandningskedjekomplex III, varav den mest allvarliga formen är det neonatala GRACILE-syndromet. GRACILE-patienter har hepatopati, tubulopati och lactoacidos vid födseln, men hinner inte visa tecken på typisk encefalopati pga. deras korta livslängd. Knock-in möss, uppfödda av professor Fellmans forskningsgrupp, som bar på den mänskliga patientmutationen uppvisade hämmad utveckling och progressiv leversjukdom från den fjärde veckan, samt tubulopati och kort livslängd. Mössen har en sjukdomsfri postnatal fram till fyra veckors ålder. Detta ger ett tidsfönster för forskarna att utföra ingrepp under ett presymptomatiskt stadium. Vi använder den här musmodellen i studier om sjukdomsmekanismer och för interventionsstudier. Dessa inkluderar farmakologiska behandlingar och genterapi (transgent alternativt oxidas, vildtyp Bes1l, hepatocyttransplantation). Genterapitesterna har hittills gett lovande resultat.
Vi har expertis i föjande metoder: musfenotypering, mitokondrierespirometri, blue native PAGE, cellandningskomplex III-aktivitet, metabolisk bedömning (CLAM's, metabolomi, trancriptomi), hjärtundersökningar på möss (ekokardiografi, blodtrycksmätningar). Dessutom använder vi Drosphili som modellorganism för mekanistiska studier.
Läs mera
Ledande forskare
Jukka Kallijärvi, PhD, Docent, Gruppledare
Vineta Fellman, Professor emeritus
Postdoktoral forskare
Janne Purhonen, Ph.D.
Doktorand
Rishi Banerjee, M.Sci.
Studerande
Sravan Balloji
Övrig personal
Vilma Wanne, M.Sci., Laboratoriekoordinator
Purhonen J, Rajendran J, Uusi-Rauva K, Katayama S, Krjutskov K, Einarsdottir E, Velapugi V, Kere J, Jauhiainen M, Fellman V, Kallijärvi J. Ketogenic diet attenuates hepatopathy in mouse model of respiratory chain complex III deficiency caused by a Bcs1l mutation. Sci Rep 7(1):95 (2017)
Tegelberg S, Tomašić N, Kallijärvi J, Purhonen J, Elmér E, Lindberg E, Gisselsson Nord D, Soller M, Lesko N, Wedell A, Bruhn H, Freyer C, Stranneheim H, Wibom R, Nennesmo I, Wredenberg A, Eklund E and Fellman V. Respiratory chain complex III deficiency due to mutated BCS1L: a novel phenotype with encephalomyopathy, partially phenocopied in a Bcs1l mutant mouse model. Orphanet J Rare Dis 12:73 (2017)
Davoudi M, Kotarsky H, Hanson E, Kallijärvi J, Fellman V. Supercomplex formation is modified by SCAF1/COX7A2l assembly factor and pre-complex III in different mouse strains with a homozygous Bcs1l mutation. PLoS One 11(12):e0168774 (2016)
Rajendran J, Tomašić N, Kotarsky H, Hansson E, Velagapudi V, Kallijärvi J, Fellman V. Effect of high-carbohydrate diet on plasma metabolome in mice with mitochondrial respiratory chain complex III deficiency. Int J Mol Sci. 17(11). pii: E1824 (2016)
A mouse model of mitochondrial complex III dysfunction induced by myxothiazol. Davoudi M, Kallijärvi J, Marjavaara S, Kotarsky H, Hansson E, Levéen P, Fellman V. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Apr 18;446(4):1079-84. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.03.058.
Complex I function and supercomplex formation are preserved in liver mitochondria despite progressive complex III deficiency. Davoudi M, Kotarsky H, Hansson E, Fellman V. PLoS One. 2014 Jan 22;9(1):e86767. doi: 10.1371/journal.pone.0086767.
Mitochondrial respiration in human viable platelets - methodology and influence of gender, age and storage. Sjövall F, Ehinger JK, Marelsson SE, Morota S, Frostner EA, Uchino H, Lundgren J, Arnbjörnsson E, Hansson MJ, Fellman V, Elmér E. Mitochondrion. 2013 Jan;13(1):7-14. doi: 10.1016/j.mito.2012.11.001.
Metabolite profiles reveal energy failure and impaired beta-oxidation in liver of mice with complex III deficiency due to a BCS1L mutation. Kotarsky H, Keller M, Davoudi M, Levéen P, Karikoski R, Enot DP, Fellman V. PLoS One. 2012;7(7):e41156. doi: 10.1371/journal.pone.0041156.
The GRACILE mutation introduced into Bcs1l causes postnatal complex III deficiency: a viable mouse model for mitochondrial hepatopathy. Levéen P, Kotarsky H, Mörgelin M, Karikoski R, Elmér E, Fellman V. Hepatology. 2011 Feb;53(2):437-47. doi: 10.1002/hep.24031.
Mitochondrial hepatopathies in the newborn period. Fellman V, Kotarsky H. Semin Fetal Neonatal Med. 2011 Aug;16(4):222-8. doi: 10.1016/j.siny.2011.05.002.
Characterization of complex III deficiency and liver dysfunction in GRACILE syndrome caused by a BCS1L mutation. Kotarsky H, Karikoski R, Mörgelin M, Marjavaara S, Bergman P, Zhang DL, Smet J, van Coster R, Fellman V. Mitochondrion. 2010 Aug;10(5):497-509. doi: 10.1016/j.mito.2010.05.009.
Screening of BCS1L mutations in severe neonatal disorders suspicious for mitochondrial cause. Fellman V, Lemmelä S, Sajantila A, Pihko H, Järvelä I. J Hum Genet. 2008;53(6):554-8. doi: 10.1007/s10038-008-0284-0.
GRACILE syndrome, a lethal metabolic disorder with iron overload, is caused by a point mutation in BCS1L. Visapää I, Fellman V, Vesa J, Dasvarma A, Hutton JL, Kumar V, Payne GS, Makarow M, Van Coster R, Taylor RW, Turnbull DM, Suomalainen A, Peltonen L. Am J Hum Genet. 2002 Oct;71(4):863-76.
Iron-overload disease in infants involving fetal growth retardation, lactic acidosis, liver haemosiderosis, and aminoaciduria. Fellman V, Rapola J, Pihko H, Varilo T, Raivio KO. Lancet. 1998 Feb 14;351(9101):490-3.
Samfundet Folkhälsan
Finska Läkaresällskapet
Foundation for Pediatric Research in Finland
Liv-o-Hälsa Foundation
Magnus Ehrnrooth Foundation
Jane and Aatos Erkko Foundation
Stem Cells and Metabolism Research Program, University of Helsinki
Prof. Ildiko Szabo, University of Padova, Italy
Dr. Luis Garcia Lopez, University of Granada, Spain
Dr. Nina Sipari, University of Helsinki, Viikki Metabolomics Unit
Dr. Matthias Mörgelin, Division of Infection Medicine, Clinical Sciences, LU
Dr./MD Pirjo Isohanni, Children’s Hospital, Helsinki, Finland
Dr./MD Risto Lapatto, Children’s Hospital, Helsinki, Finland
Prof. Artur Osyczka, Jagiellonian University, Krakow, Poland
Dr. Leah Biggs, University of Helsinki, Finland
Dr. Satu Kuure, University of Helsinki, Finland
