Forskare vid Helsingfors universitet, HUS och Folkhälsan har identifierat en ny gen, vars varianter orsakar ärftlig osteoporos som bryter ut redan i barndomen. Den genetiska defekten hittades först hos två finländska familjer.
Det var i ett arvsanlag som inte tidigare förknippats med benstommen eller osteoporos, som forskningsgruppen med professor Outi Mäkitie i spetsen identifierade genfelet som orsakar dominant ärftlig osteoporos, en sjukdom som börjar i barndomen.
– Med hjälp av omfattande genetiska undersökningar identifierade vi den genetiska defekt som ger upphov till osteoporos i två finländska familjer inom vilka sjukdomen förekommer. I samarbete med nederländska och amerikanska forskare hittade vi dessutom fyra andra familjer, i vilka mutationer av samma gen leder till antingen osteoporos – som hos de finländska patienterna – eller en ännu svårare skelettsjukdom. Till den hör också grav kortvuxenhet och avvikande skelettbildning, säger Mäkitie.
Som barn hade patienterna upprepade underarmsfrakturer och kotfrakturer i ryggraden. En histologisk undersökning av en provbit av benet avslöjade att särskilt benets yttre lager är skört och svampigt till strukturen. Även benets mineralisering var avvikande och benvävnaden var porös och svagare än vanligt.
Det visade sig att sjukdomen orsakades av mutationer i genen SGMS2. Den kodar ett enzym som hör samman med sfingolipidernas ämnesomsättning; mutationerna leder till att enzymets verksamhet förändras och – genom delvis ännu okända mekanismer – till en svår störning i benstommens ämnesomsättning och mineralisering, säger en av huvudforskarna i projektet, FD Minna Pekkinen.
De som bar på mutationen hade ända sedan barnsben fått frakturer i armar, ben och ryggkotor trots att de inte skadat sig särskilt illa. En del hade också neurologiska symtom, och speciellt vanlig var en övergående förlamning av ansiktsnerven, som Mäkitie säger att kan vara ett av kännetecknen för den här formen av osteoporos.
En analys av benprover från tre patienter visade att deras benvävnad skilde sig från det normala: antalet benceller var avvikande och benets mineralisering var störd. Förändringarna var speciellt tydliga i kortikalbenet – benets kompakta ytlager – där SGMS2 framträdde som starkast.
– Vårt genfynd är väldigt viktigt, för det ökar avsevärt förståelsen av mekanismerna bakom osteoporos och öppnar nya möjligheter för att utveckla diagnosticeringen och läkemedelsbehandlingen av sjukdomen, säger Mäkitie.
Det som utmärker osteoporos, det vill säga benskörhet, är att bentätheten minskar och benets mikrostruktur försvagas. Det här tar sig uttryck i att patienten får en skörare benstomme och större benägenhet att drabbas av frakturer. Enligt den rådande uppfattningen är arvsmassan en av de viktigaste faktorerna som bestämmer benets styrka. Hittills har forskarna dock identifierat bara några betydande gener som påverkar risken för osteoporos, och vars mutationer orsakar osteoporos i släkter.
Mäkities forskningsgrupp, som är verksam vid Helsingfors universitet, HUS Barnsjukhus och Folkhälsans forskningscentrum, forskar i orsakerna till osteoporos som bryter ut tidigt och i synnerhet i genetiska defekter som ökar benägenheten för osteoporos. Gruppen har redan tidigare identifierat en ny osteoporosform (Laine CM et al. NEJM 2013).
Mera information:
Professor Outi Mäkitie, Helsingfors universitet, HUS och Folkhälsan
E-post: outi.makitie@helsinki.fi
Referens: Pekkinen & al. Osteoporosis and Skeletal Dysplasia Caused by Pathogenic Variants in SGMS2. JCI Insight, Feb 2019
