En grupp sällsynta genetiska sjukdomar som kallas det finländska sjukdomsarvet har varit ett fokusområde för Folkhälsans forskningscentrum i årtionden.
Det är viktigt att fortsätta studierna om sällsynta sjukdomar, eftersom de ofta bidrar till att öka förståelsen för vanligare sjukdomar med liknande symtomrepertoar.
I Finland har flera populationsgrupper bevarat sin unika genetiska repertoar, delvis på grund av vår relativt sett betydande geografiska isolering och delvis på grund av evolutionära flaskhalsar som lett till social isolering på befolkningsnivå. Det finländska sjukdomsarvet är ett framträdande exempel på det här fenomenet. Här i Finland bär ungefär en av fem personer på en genvariant som förknippas med minst en sjukdom i det finländska sjukdomsarvet, och ungefär ett av 500 barn drabbas av någon av de här ärftliga sjukdomarna.
Det här beror delvis på att det som kallas populationsisolat är framträdande. Med populationsisolat menas delar av befolkningen, vars ursprung går att härleda till liten grupp individer som under historien blivit isolerade på grund av en så kallad grundarhändelse. Exempelvis kan gruppen ha migrerat och bosatt sig på ett nytt område och efter det förblivit isolerad från andra människor i flera generationer. Inom genetiken kallas det här för grundareffekten, som i sin tur är ett exempel på ett flaskhalsfenomen där det av en eller annan anledning endast funnits enstaka överlevande individer som återbefolkat ett område. Andra typiska evolutionära flaskhalsar är svält, epidemier och krig. Finlands befolkningshistoria anses vara ett utmärkt exempel på det här och kännetecknas av såväl grundareffekten som flaskhalsar, isolering och påföljande genetisk drift.
I början av 1960-talet genomförde doktor Reijo Norio genealogiska studier om medfödd nefros, en ärftlig sjukdom som kännetecknas av protein i urinen och svullnad i kroppen och ofta leder till infektion och njursvikt. Norio upptäckte att sjukdomen går i arv autosomalt recessivt. Ett autosomalt recessivt genetiskt tillstånd måste ärvas av båda föräldrarna för att uppkomma i barnet, det vill säga bli fenotyp. Vid autosomal-dominant nedärvning krävs det i sin tur endast att genavvikelsen ärvs från den ena föräldern. Efter den här upptäckten beskrev Norio hur grundareffekten och isoleringen hade lett till att flera genetiska sjukdomar är antingen över- eller underrepresenterade i den finska genpoolen.
Det här fenomenet och de sjukdomar som är kopplade till det i Finland kallas numera för det finländska sjukdomsarvet, FDH. En FDH-sjukdom är en genetisk sjukdom eller störning som ovanligt ofta förekommer just bland finländare jämfört med andra populationer. Historiskt sett har finska läkare ofta varit de första som hittat och beskrivit de här sjukdomarna, medan forskningen sedan har förts vidare av utländska kollegor som hittat vissa av sjukdomarna också i andra befolkningsisolat.
"Familjerumsstegen" (Uusimaa et al. 2022). Den allmänt använda traditionella representationen av det finländska sjukdomsarvet (FDH) organiserar upptäckterna kronologiskt utifrån det år då sjukdomsbeskrivningen publicerades. De respektive Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)-koderna finns i parentes. FDH-sjukdomar är i svart och potentiella FDH-sjukdomar i blått.
I takt med att forskningen gått framåt har genetiker nu relativt enkelt kunnat börja fastställa om en ny FDH-sjukdom har en mutation som beror på grundareffekten och om allelfrekvensen tydligt skiljer sig åt mellan den finländska befolkningen och andra populationer i världen. I dagens läge innehåller FDH sammanlagt 39 sjukdomar. Av dem är 34 autosomalt recessiva, tre autosomalt dominanta och två är X-bundna, vilket innebär att generna endast finns på X-kromosomen och nedärvs via den. Folkhälsans forskningscentrum (FHRC) har bidragit till ungefär hälften av de här vetenskapliga upptäckterna.
FDH har öppnat dörren för många upptäckter i förhållandet mellan genotyp och fenotyp, banbrytande genetisk forskning och på senare tid för forskning om de underliggande molekylära mekanismerna och potentiella medicinska behandlingar. Men FDH som koncept har också utvecklats. I en ny översiktsartikel, publicerad i journalen Disease Models and Mechanisms, ger en grupp expertförfattare en ny uppdatering på FDH, däribland docent Jukka Kallijärvi som arbetar med GRACILE-syndromet vid FHRC.
– Professor emerita Vineta Fellmans decennier långa arbete och mitt nyare arbete med GRACILE-syndromet är ett exempel på en framgångsrik bana av kliniskt arbete som gått via genetik till experimentell forskning med målet att förstå den molekylära sjukdomsmekanismen och utveckla behandlingar, säger Jukka Kallijärvi.
Docent Jukka Kallijärvi arbetar med forskning kring GRACILE-syndromet.
Vetenskapen utvecklas stegvis och forskningen ger sällan snabba resultat, men förhoppningarna är höga och ansträngningarna som görs anses vara värda mödan i längden.
– Den fördjupade forskningen kring många av FDH-sjukdomarna har ännu inte påbörjats. Det är ett krävande och dyrt arbete. Många sjukdomar är svåra att undersöka med experimentella modeller såsom cellkulturer eller möss, men det ska inte avskräcka oss från att göra det, konstaterar Kallijärvi.
Även om fördelarna med att studera sällsynta sjukdomar ibland kan kännas obetydliga brukar resultaten ge ny förståelse om människans genetik på ett allmänt plan. Resultaten gynnar därför också medicinen i sin helhet.
– Det är viktigt att fortsätta studierna om sällsynta sjukdomar, eftersom de ofta bidrar till att öka förståelsen för vanligare sjukdomar med liknande symtomrepertoar. Användning av modern metodik i experiment som behandlar FDH ger information om de fysiologiska funktioner som de sjukdomsframkallande generna ger. Därför har vi satsat på att skapa nya laboratoriemodeller med CRISPR/Cas9-genomredigering för få prekliniska modeller som möjliggör nya behandlingsupptäckter för de här sjukdomarna, tillägger doktor Satu Kuure, som är en av översiktsstudiens författare.
Forskarna understryker att det är viktigt att upprätthålla den pågående forskningen för att identifiera nya sjukdomsorsakande genvarianter och förstå deras molekylära och cellulära sjukdomsmekanismer. Tanken är att de här insatserna kommer att göra det lättare att diagnostisera sällsynta sjukdomar och i samma veva utvidga kunskapsbasen om hur mer vanliga sjukdomar fungerar.
Läs hela studien här.
Simon Granroth, vetenskapskommunikatör
Källa:
Uusimaa J, Kettunen J, Varilo T, Järvelä I, Kallijärvi J, Kääriäinen H, Laine M, Lapatto R, Myllynen P, Niinikoski H, Rahikkala E, Suomalainen A, Tikkanen R, Tyynismaa H, Vieira P, Zarybnicky T, Sipilä P, Kuure S, Hinttala R. The Finnish genetic heritage in 2022 - from diagnosis to translational research. Dis Model Mech. 2022 Oct 1;15(10):dmm049490. doi: 10.1242/dmm.049490. Epub 2022 Oct 26. PMID: 36285626; PMCID: PMC9637267.
